Γεννηθείς στα Χανιά, στις 18 Οκτωβρίου 1918, ήταν ο δευτερότοκος γιος του δημοσιογράφου και πολιτικού, Κυριάκου Μητσοτάκη (1883-1944), και της Σταυρούλας Πλουμιδάκη. Από αρκετά νωρίς ενεπλάκη στα κοινά και ακριβώς μετά το τέλος του Β’ Παγκοσμίου Πολέμου, το 1946, εξελέγη για πρώτη φορά βουλευτής με τους «Βενιζελικούς Φιλελεύθερους», των οποίων ηγείτο ο Σοφοκλής Βενιζέλος.
Ένα χρόνο νωρίτερα, το 1945, επανέκδωσε την ημερήσια εφημερίδα «Κήρυξ Χανίων», η οποία κυκλοφορεί μέχρι σήμερα.
Ανέλαβε για πρώτη φορά κυβερνητικό αξίωμα το 1951 ως υφυπουργός Οικονομικών στην κυβέρνηση Σοφοκλή Βενιζέλου.
Το 1961 εξελέγη βουλευτής με το νεοσύστατο κόμμα της Ένωσης Κέντρου, που είχε ιδρύσει ο Γεώργιος Παπανδρέου και συμμετείχε στον «ανένδοτο αγώνα» κατά της κυβέρνησης του Κωνσταντίνου Καραμανλή.
Τρία χρόνια αργότερα, το 1964, πρωταγωνίστησε στις ενδοκομματικές διενέξεις που συγκλόνισαν την κυβέρνηση του Γεωργίου Παπανδρέου, ενώ το Νοέμβριο του ίδιου έτους ήρθε σε ρήξη με τον συνάδελφό του αναπληρωτή υπουργό Συντονισμού, Ανδρέα Παπανδρέου, η οποία οξύνθηκε με την αμφιλεγόμενη αποκάλυψη μυστικής οργάνωσης στο στρατό (υπόθεση «Ασπίδα») και είχε ως αποτέλεσμα την προσωρινή απομάκρυνση από την κυβέρνηση του Ανδρέα Παπανδρέου.